De Hong Kong University of Science and Technology (HKUST) en het Amerikaanse Moffitt Cancer Center werken vanuit verschillende disciplines aan hetzelfde brede probleem: hoe kunnen gerichte kankermedicijnen hun doelwit raken zonder onnodig met gezond weefsel of andere eiwitten te reageren? Twee onderzoeksteams presenteren daarvoor afzonderlijke chemische strategieën. De HKUST-groep ontwikkelde een door goud gekatalyseerde reactie om een experimentele prodrug te activeren. Bij Moffitt werd de chemische bindingsgroep van onder meer een middel tegen longkanker opnieuw ontworpen. De resultaten verschenen respectievelijk in het Journal of the American Chemical Society en Science.
- De HKUST-methode kon een experimentele prodrug selectief activeren in agressieve borstkankercellen.
- Moffitt paste een nieuwe chemische bindingsgroep toe op meerdere experimentele en goedgekeurde kankermedicijnen.
- Een aangepaste versie van dacomitinib remde in muizen de tumorgroei even effectief als het bestaande middel.
- Voor onderzoek bij patiënten zijn volgens de Moffitt-onderzoekers aanvullende studies nodig.
Goudreactie schakelt een prodrug onder biologische omstandigheden in
Het HKUST-onderzoek stond onder leiding van Kenward Vong, universitair docent bij de afdeling chemie. Zijn team ontdekte eigenschappen van een chemische structuur die wordt aangeduid als de ethynylated biarylbutanamide-groep, afgekort EBB. Onder biologisch relevante omstandigheden kan een goudkatalysator deze structuur snel een amidebinding laten verbreken.
Amidebindingen komen veel voor in de natuur en zijn bijzonder stabiel. Juist die stabiliteit maakt het moeilijk om ze op het gewenste moment selectief te verbreken. Volgens de onderzoekers verloopt de EBB-reactie sneller dan eerder in de wetenschappelijke literatuur beschreven reacties voor dit doel.
De methode valt onder de bio-orthogonale chemie. Daarbij worden chemische reacties zo ontworpen dat ze in een levende omgeving kunnen plaatsvinden zonder de normale biologische processen te verstoren. Hoewel veel reacties met metaalkatalysatoren bestaan, kan slechts een beperkt deel daarvan onder biologische omstandigheden functioneren.
Voor prodrugs is die controle essentieel: deze geneesmiddelen zijn bedoeld om inactief te blijven totdat een specifieke reactie op de gewenste plaats hun werkzame effect vrijgeeft.
Om de toepasbaarheid te demonstreren, bouwde het team een experimentele antikankerprodrug rond de EBB-groep. Die kon selectief worden geactiveerd in agressieve borstkankercellen. Dat is nog geen bewijs voor werking in patiënten, maar het laat wel zien dat de reactie als moleculaire schakel in een biologische omgeving kan dienen.
Nieuwe ‘warhead’ bindt aan minder onbedoelde eiwitten
Het team van Moffitt, geleid door Justin M. Lopchuk van de afdeling geneesmiddelenontwikkeling, koos een andere route. De onderzoekers richtten zich op covalente remmers: medicijnen die zich blijvend aan een ziektebevorderend eiwit hechten. Daardoor kunnen ze dat eiwit langer uitschakelen dan middelen met een tijdelijke binding. Meer dan twaalf covalente geneesmiddelen zijn al goedgekeurd voor kankerbehandeling.
Die permanente binding heeft ook een nadeel. De reactieve chemische groep van zo’n middel — vaak de ‘warhead’ genoemd — kan eveneens aan gezonde eiwitten hechten. Het Moffitt-team ontwierp daarom een nieuwe warhead rond bicyclobutaan, een kleine moleculaire structuur met veel interne spanning. Deze variant heeft een sterke voorkeur voor cysteïne, het aminozuur waarop de meeste goedgekeurde covalente kankermedicijnen zijn gericht, en vertoonde minder ongewenste interacties.
De chemische groep kan laat in het ontwikkelproces aan een kandidaat-geneesmiddel worden toegevoegd. Ontwikkelaars zouden daardoor een bestaande, goed onderzochte medicijnstructuur kunnen aanpassen in plaats van volledig opnieuw te beginnen.
Dat betekent dat de aanpak niet alleen een nieuw molecuul oplevert, maar mogelijk ook een praktische manier biedt om bestaande klassen van gerichte medicijnen selectiever te maken.
Muizenproef houdt effectiviteit overeind
De onderzoekers vervingen de bestaande reactieve groep in meerdere experimentele en goedgekeurde middelen. Een daarvan was dacomitinib, een door de Amerikaanse FDA goedgekeurde behandeling voor bepaalde vormen van longkanker. De aangepaste versie bleef het bedoelde kankerdoelwit blokkeren, maar reageerde met aanzienlijk minder andere eiwitten.
In muizen met menselijke longtumoren remde het aangepaste medicijn de tumorgroei even effectief als het goedgekeurde middel. Tegelijk zagen de onderzoekers een betere blootstelling aan het geneesmiddel in het lichaam en tijdens de studie geen duidelijke tekenen van toxiciteit.
De twee studies grijpen op verschillende momenten in: de goudchemie moet bepalen wanneer een prodrug actief wordt, terwijl de bicyclobutaan-warhead moet beperken waaraan een covalent medicijn zich bindt. Voor patiënten verandert voorlopig niets. De resultaten bevinden zich in cellen en proefdieren, en vooral de stap van zulke modellen naar veilig en werkzaam gebruik bij mensen vergt verder onderzoek.
Welke route lijkt u het kansrijkst: geneesmiddelen pas op de doelplek activeren, of hun permanente binding selectiever maken?
