Onderzoekers van de Universiteit van Cambridge hebben in een muizenstudie vastgesteld waarom afslankmedicijnen die dezelfde receptor op tegengestelde manieren beïnvloeden toch beide gewichtsverlies kunnen bevorderen. De locatie in het brein blijkt doorslaggevend: activering van de GIP-receptor in de hersenstam onderdrukt de eetlust, terwijl blokkade ervan in de hypothalamus een rem op verzadigingssignalen wegneemt. De studie, gepubliceerd in Nature Metabolism, biedt daarmee een mogelijke verklaring voor de werking van verschillende nieuwe middelen tegen obesitas en kan richting geven aan toekomstige combinatietherapieën.
- De onderzoekers testten activering en blokkade van de GIP-receptor bij genetisch aangepaste muizen.
- Activering van de receptor werkte via de hersenstam, terwijl blokkade effect had in de hypothalamus.
- Beide routes konden de voedselinname en het lichaamsgewicht verminderen.
- MariTide, dat blokkade van GIPR combineert met activering van GLP-1R, bevindt zich in fase 3 van klinisch onderzoek.
Nieuwe middelen riepen een farmacologische puzzel op
De studie volgt op de opkomst van een nieuwe generatie afslankmedicijnen die receptoren beïnvloeden die betrokken zijn bij eetlust, gewicht en bloedsuiker. Middelen als Wegovy en Ozempic stimuleren de glucagon-like peptide 1-receptor, afgekort GLP-1R.
Andere geneesmiddelen richten zich daarnaast op de glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor, oftewel GIPR. Daarbij ontstond een opvallende tegenstelling. Mounjaro en Zepbound stimuleren deze receptor, terwijl MariTide hem juist blokkeert. Toch kunnen beide benaderingen bijdragen aan gewichtsverlies.
Een agonist activeert een receptor en een antagonist blokkeert die juist. Dat zulke tegengestelde ingrepen een vergelijkbaar resultaat opleveren, suggereerde dat niet alleen de receptor zelf telt, maar ook de plaats waar een middel inwerkt.
Die vraag is relevant omdat wereldwijd meer dan een miljard mensen met obesitas leven. De aandoening verhoogt het risico op onder meer diabetes type 2, hart- en vaatziekten en kanker. Afvallen kan die risico’s beperken, maar uitsluitend gewicht verliezen met voeding en beweging kan moeilijk zijn.
Genetisch aangepaste muizen brachten de routes in beeld
Om de tegenstrijdigheid te onderzoeken, verwijderde het Cambridge-team GIPR selectief uit verschillende delen van het muizenbrein. Eén groep miste de receptor in de hersenstam, een gebied aan de basis van de hersenen dat betrokken is bij eetlust en misselijkheid. Bij een tweede groep ontbrak GIPR in de hypothalamus, die een centrale rol speelt bij honger en lichaamsgewicht. Niet-aangepaste muizen vormden de controlegroep.
Vervolgens kregen de dieren verschillende combinaties van een GIPR-agonist, een GIPR-antagonist en een GLP-1-middel. De onderzoekers maten onder meer voedselinname, lichaamsgewicht, vetmassa, glucoseregulatie en hersenactiviteit.
De vergelijking liet zien dat activering en blokkade van GIPR niet dezelfde route volgen, ook al kunnen ze uiteindelijk allebei gewichtsverlies ondersteunen.
De agonisten bleken via de hersenstam de eetlust te onderdrukken en het gewicht te verlagen. Antagonisten werkten daarentegen via de hypothalamus. Door GIPR daar te blokkeren, werd volgens de onderzoekers een ‘rem’ opgeheven die de reactie van de hersenstam op verzadigingssignalen normaal beperkt.
Klinisch onderzoek moet de betekenis voor patiënten bepalen
De blokkade van GIPR leek bovendien het effect te versterken van nieuwe middelen die zich op de amylinereceptor richten. Dit betekent mogelijk dat GIPR-antagonisten niet alleen met GLP-1-medicijnen, maar ook met andere soorten obesitasmedicatie kunnen worden gecombineerd. Dat is vooralsnog een richting voor geneesmiddelenontwikkeling, geen vastgesteld effect bij mensen.
Omdat het onderzoek bij muizen is uitgevoerd, kan de studie nog niet aantonen dat dezelfde hersencircuits bij patiënten precies zo reageren.
MariTide combineert blokkade van GIPR met stimulering van GLP-1R en wordt momenteel onderzocht in een fase 3-studie. In die fase worden werkzaamheid en veiligheid doorgaans bij grotere groepen patiënten beoordeeld voordat toezichthouders zich over eventuele toelating kunnen buigen.
Volgens eerste auteur Jo Lewis kan beter inzicht in de betrokken hersencircuits helpen bij het ontwerpen van middelen die meer gewichtsverlies opleveren, minder bijwerkingen veroorzaken en effectiever gecombineerd kunnen worden. Het onderzoek onderstreept volgens haar tevens dat obesitasmedicijnen niet alleen op de darmen of alvleesklier werken, maar ook op specifieke circuits in het brein die eetlust en voedselinname regelen.
Hoe kijkt u aan tegen afslankmedicijnen die steeds gerichter op verschillende hersencircuits worden afgestemd?
